Il paese è stato indicato nei documenti del passato con nomi diversi: Lusiniacum nel 1019, Lusila nel 1094, Lusignacum nel 1297, Luxigliadij nel 1390, Luxigliadii nel1468 e infine Lusigliè nel XVI secolo. Sporadicamente, in altri documenti, compaiono i toponimi Luciliadus, Luciliacum o Luciniacum.

La prima antropizzazione certa del paese risale al I secolo a.c. quando Roma, sconfitta la tribù celtica dei Salassi, organizza la centuriatio Eporediae che giunge a comprendere il territorio di Lusigliè. In tale periodo storico, probabilmente, nasce il nome Lusiniacum, toponimo connesso ad un gentilizio romano Lucilius con il suffisso prediale di origine celtica acum (appartenenza). Nell'alto medioevo sorge nel luogo un monastero intitolato a San Colombano intorno al quale si sviluppa il centro abitato. Curiosa l'assonanza tra il nome de paese e il fatto che nei monasteri dell'ordine Colombaniano, si seguisse la regola monastica di Luxeuil. Il monastero in seguito al decadere del potere dell'abbazia madre di Bobbio e all'unificazione degli ordini monastici, passa dopo il 1000 alle dipendenze di Fructuaria. Nel 1019 con la donazione, di Ottone Guglielmo, del territorio di Lusigliè all'Abbazia di San Benigno, compare per la prima volta un riferimento certo al nome del paese. Nel 1094 il conte Umberto Biancamano dona Lusigliè alla diocesi di Ivrea. Alla metà del XII secolo Lusigliè passa in dote a Guido Biandrate che sposa Isabella degli Aleramici di Monferrato. Al termine del XIII secolo i Biandrate di San Giorgio, diviso in tre linee il feudo danno origine al ramo di Lusigliè che si estinguerà nel 1734 con la morte di Vittorio Amedeo San Giorgio di Lusigliè. Alla metà del XIV secolo i Biandrate, storicamente alleati con il Monferrato, si schierano con la famiglia degli Acaia. In seguito a questo voltafaccia, nel 1366, Ottone di Brunswick, a capo delle truppe monferrine, espugna il castello di San Giorgio e occupa Lusigliè che con la sottomissione dei Biandrate, diviene territorio del Monferrato. Nel 1536, seguendo le sorti del Monferrato, Lusigliè entra a far parte del ducato di Mantova. Dal 1631 in virtù del trattato di Cherasco, entra nei domini dei Savoia. Coinvolta nelle vicende storiche del Piemonte, nel 1705 un distaccamento francese, durante l'assedio di Torino , attacca Lusigliè e ne incendia e devasta il castello i cui ruderi verranno abbattuti all'inizio del XIX secolo. In epoca napoleonica, fino al 1814, Lusigliè è una mairie francese.
Lusigliè, dotato di statuti propri già dalla fine del XIV secolo, è comune ininterrottamente da oltre sei secoli.